干细胞治疗10例中重度GVHD：8周出现临床缓解，1年总缓解率和总生存率达到60%和80%

移植物抗宿主病（GVHD）：一种免疫性疾病，由供体免疫细胞攻击受体健康组织器官引起，主要累及皮肤、肝脏和消化道。临床分为急性GVHD和慢性GVHD两种类型。

根据受累器官受累程度，急性GVHD分为四种类型：I（轻度）、II（中度）、III（重度）和IV（非常严重）；慢性GVHD又分为局限性GVHD和广泛性GVHD。

据国际血液和骨髓移植研究中心数据显示，全球每年造血干细胞移植（HSCT）手术超6万例。随着非亲缘移植比例持续增长，GVHD患者数量及生存威胁将进一步加剧。

目前GVHD的防治面临双重挑战：预防主要依赖T细胞药物调控（如ATG/ALG），但无法显著改善长期生存；治疗首选激素疗法，但超半数患者无效且易产生耐药。尽管HSCT技术取得进步，但GVHD死亡率仍居高不下（III/IV级5年生存率仅25%/5%）。

MSC因其免疫调节特性而被广泛应用于临床试验。学者们普遍认为MSC免疫调节特性并非与生俱来，而是在适当炎症微环境中被激活或增强。这些观察结果促使人们广泛研究如何通过基因改造和预处理技术增强MSC疗效。

自首项GVHD临床研究以来，MSC主要用于治疗急性GVHD，关于慢性GVHD数据有限。与急性GVHD不同，慢性GVHD具有独特病理生理特性，其特征是自身免疫样机制、慢性炎症以及随后的纤维化和瘢痕形成。

已有研究小组证明，单剂量MSC治疗不足以达到长期疗效，但多次MSC治疗可增强其疗效。近期，Kim等进行的一项I/II临床试验也证实这一结论，10例慢性GVHD患者多次输注MSC后，1年总缓解率达到60%，总生存率达到80%。

患者筛选：该研究共有10名慢性GVHD患者（4名重度，6名重度）入组，3名女性，7名男性，既往病史3-5年，年龄22-53岁。

治疗方法：每例患者每2周接受1*106/kg的MSC治疗，共4次，MSC均来自同一供体，未考虑MSCs与患者HLA匹配程度。给药时，将MSC加入并稀释至0.9%氯化钠100mL袋中，通过静脉在30分钟内完成给药。

疗效评估：根据2014年NIH标准，GVHD疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和无反应（NR），其中包括混合反应（MR）和疾病进展（至少一个器官恶化 1分/更多，而其它器官没有改善被视为进展）。

安全性结果：在每位患者重复输注MSC期间，有3名患者出现发热，1名患者出现2级上呼吸道感染，1名患者出现2级腹泻。所有患者均未观察到3级/4级不良事件，证实重复MSC输注的安全性和耐受性。

临床结果：MSC输注后8周，10例患者均出现部分缓解，临床症状改善，生活质量提高；最后一次随访时总缓解率为60%（完全缓解率20%，部分缓解率40%）。中位随访时间381天，总生存率达到了80%，其中2例患者因原发病复发死亡（表3）。

典型案例：图1展示MSC输注前后临床效果（A/B），该患者接受异基因HSCT后出现慢性GVHD（弥漫大B细胞淋巴瘤病史），表现为硬化性苔藓样皮肤病变（足底硬化性皮疹致轮椅依赖）、面部色素脱失伴脱发及肌骨受累。

输注4次MSC后，该患者皮肤症状明显改善，重要的是，在出院时他恢复了自行行走能力。

器官反应结果：分析显示，口腔（9/10）、眼睛（8/10）和关节（6/10）是输注时受累最严重的器。输注MSC后8周，口腔和关节是反应最强烈的器官，反应率分别为78%和83%；最后一次随访时，口腔和眼睛的反应率保持稳定并有所改善，分别达到89%和75%（表4）。

此外，3名患者的皮肤和关节疾病进展，出现了新症状，或原有症状恶化。总体而言，我们观察到了良好持续且长期的临床反应。

药物使用情况：我们观察到，在最后一次随访中，10名患者中有4名已停用所有免疫抑制剂，2名已停用泼尼松龙，但继续使用其它药物。

在该研究中，我们成功地对所有患者施用了相同剂量和给药次数的MSC，虽然尚未进行单剂量和多剂量的前瞻性平行研究，但我们发现，重复输注MSC似乎可以克服MSC所表现出的一些局限性。

Boberg等在一项研究中，输注6-9次相同剂量的MSC治疗GVHD，结果显示出持续的临床反应，这表明持续和重复MSC治疗的重要性。重复MSC输注治疗GVHD研究虽然相对较少，但在未来研究中值得进一步探究。

总 结：上述研究结果表明，重复MSC治疗是可行且安全的，并且可能成为类固醇难治性慢性GVHD患者一种挽救疗法。未来需要进一步进行长期随访大规模临床研究，以确定MSC治疗GVHD临床疗效。

参考资料：

【1】Lu Zhao et al.The role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation: prevention and treatment of graft-versus-host disease.10.1186/s13287-019-1287-9.

【2】Nayoun Kim et al.Repeated Infusions of Bone-Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells over 8 Weeks for Steroid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease: A Prospective, Phase I/II Clinical Study.10.3390/ijms25126731.Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 673.