5例大龄不孕妇女细胞疗法临床报告：内膜平均增厚2.3倍，月经改善，1人成功妊娠

阿舍曼综合征（AS）：一种由子宫内膜损伤引起的疾病，组织病理学定义为功能性子宫内膜脱落，被纤维肌性组织取代，导致宫腔粘连和宫腔闭塞。临床表现包括闭经、月经过少、反复流产、不孕症以及胎盘异常史。

在不孕症患者中，2%-22%存在持续性子宫内膜薄或宫腔粘连，它们会降低子宫内膜容受性，导致体外受精-胚胎移植（IVF-ET）失败。研究表明，子宫内膜厚度（EMT）是IVF-ET成功的关键预后因素，薄型内膜（尤其≤7mm）与不良妊娠结局显著相关。

如果由于产后刮宫、自然流产、终止妊娠、子宫内膜消融、感染和炎症或遗传易感性等原因，造成子宫内膜干细胞或祖细胞的数量和功能减少，则会导致胚胎植入所需的功能性子宫内膜缺乏，从而导致无法治愈的病理。

目前AS标准治疗方式是宫腔镜粘连松解术，术后采用宫内节育器、球囊支架等防粘连措施，为促进内膜修复，常辅以雌二醇、西地那非、G-CSF灌注等辅助治疗。尽管采取了这些措施，复发率仍达3.1%-62.5%（随病情加重递增），且现有疗法均未能显著改善妊娠结局。

2004年，Taylor等首次证实，骨髓源干细胞可被募集至受体子宫内膜并促进其再生。这一发现揭示了其在子宫内的生理调控机制，为基于异体干细胞移植的子宫内膜修复疗法提供了理论依据。

近年，有学者在《Reproductive Sciences》（生殖医学）期刊发表了一项关于自体脂肪来源的基质血管组分（AD-SVF，包含丰富的MSC/干细胞）治疗重度AS临床试验。结果显示，所有参与者的子宫内膜平均增厚了2.3倍，月经恢复/改善，1人成功妊娠。

患者筛选：本研究共纳入6例不孕患者（其中1例退出），平均年龄39.2±2.8岁，平均不孕持续时间6.8±2.9年，不孕的主要原因是由刮宫术引发III级宫腔粘连（见下图），既往宫腔镜松解术和雌激素均治疗失败。

移植方法：经腹超声引导，将胚胎移植导管插入宫颈，然后将装有0.7 ml自体AD-SVF浓缩液（4.6±0.7*106）的内套管经宫颈送至宫底滴注，术后2小时出院。术前1小时肌肉注射甲泼尼龙125 mg和妥布霉素80 mg，以减轻对稳定植入物的免疫反应，并预防术中感染。

此外，1例移植后自愿停药，其他患者在AD-SVF移植后开始激素治疗（HT），以支持子宫内膜生长。每位患者口服戊酸雌二醇6 mg，共25天。雌二醇给药21天后，口服醋酸甲羟孕酮10 mg/d，共5天，以诱发撤退性出血。

安全性分析：没有患者出现移植相关并发症或免疫排斥反应。

EMT变化：移植AD-SVF后，所有患者EMT均增加，三层结构呈现形态学改善（图2）。治疗前，超声测得最大EMT为3.0±1.0毫米（1.7-4.4毫米）；细胞移植和HT后，显著增加至6.9±2.9毫米（5.2-12.0毫米）。

月经期恢复情况：1名闭经妇女月经恢复，出血量不规律，4名月经稀少的女性通过卫生巾使用情况的定性报告证实月经量有所增加（从使用卫生护垫时出现的不规则少量出血到使用普通卫生巾吸收的月经量）。

内膜功能恢复情况：5五名患者在AD-SVF治疗后，接受了胚胎移植（1名新鲜胚胎，4名冻融胚胎）。所有患者均成功移植了三个胚胎，其中优质胚胎（包含6个或更多且等级为2级或更高）数量平均1.4个，每例移植胚胎的质量如表2所示。

妊娠结局：在接受胚胎移植的5名女性中，1名成功受孕，但在妊娠9周时自然流产（表2）。

试验局限性：首先，这是一项仅纳入5名患者的先导研究；其次，使用的AD-SVF没有分离出特异性抗原呈递干细胞。第三，我们未分析观察到这种有益作用的机制。

总 结：本研究表明，自体AD-SVF移植对难治性AS患者的子宫内膜再生具有有益作用。这是第一项使用AD-SVF进行子宫内膜再生治疗的研究，因此，后续需要对更多患者进行进一步研究，以明确AD-SVF治疗效果并规范治疗方案。

参考资料：

Se Yun Lee et al.Effect of Autologous Adipose-Derived Stromal Vascular Fraction Transplantation on Endometrial Regeneration in Patientsof Asherman’s Syndrome: a Pilot Study.10.1007/s43032-019-00055-y.