卵巢内注射自体月经血间充质干细胞：15例卵巢低反应患者7例成功妊娠、5例活产

卵巢低反应（POR）是辅助生殖临床常见难题，指育龄女性卵巢储备功能下降，促排卵后卵泡应答差、获卵数量少，显著降低试管婴儿成功率，患病率约9%~24%，随着高龄不孕人群逐渐增多，迫切需要有效治疗手段。

目前POR干预以调整促排卵药物剂量、补充DHEA、生长激素等为主，仅能带来有限改善，不少患者最终只能选择供卵治疗。再生医学的兴起推动了间充质干细胞（MSCs）用于生殖领域探索与研究。

近期，《Stem Cell Reviews and Reports》刊发一项I/II期随机对照临床试验，采用自体月经血来源间充质干细胞（Men-MSCs）卵巢内注射治疗卵巢低反应患者，随访1年，显著提升了妊娠率与活产率。

患者筛选：共纳入51例POR患者（排除15例），仅36例入组（图1）。干细胞组18例中3例退出，对照组18例中2例改用供卵，最终干细胞组15例、对照组16例完成研究，两组年龄、BMI、不孕年限等基线特征无显著差异。

所有受试者年龄均不超过40岁，既往至少一次标准常规卵胞浆内单精子注射（ICSI）周期获卵少于4枚，AMH低于1.1ng/ml。排除子宫内膜异位症、卵巢囊肿、既往卵巢手术史、输卵管积水、子宫解剖异常及男方重度不孕因素，确保研究人群同质性。

方 法：干细胞取自受试者月经第2天经血，经GMP洁净室分离培养扩增至第2代，并将其配制成浓度20×10⁶/ml悬液，在全身麻醉下经阴道超声引导，将150μl细胞悬液注射至患者左侧卵巢。

安全性分析：所有受试者术后恢复良好，未出现疼痛、恶心、感染、出血或发热等症状，每日电话随访及后续体格检查、超声检查均未发现异常，全程无免疫排斥、细胞异常增殖等严重不良事件，证实该疗法安全可耐受。

疗效分析：干细胞组15例患者中，4例在细胞注射后3个月内自然受孕，自然妊娠率26.7%；对照组无人自然受孕，组间差异具统计学意义（表2）。4 例自然妊娠中1例流产，其余3例均足月分娩，证实干细胞治疗增加了自然受孕机会。

卵巢反应性相关指标变化：未自然受孕的受试者转入GnRH拮抗剂方案促排卵并行ICSI。干细胞组窦卵泡计数、卵泡数、卵母细胞数较该组治疗前均显著增加，但与对照组横向比较无显著差异。AMH水平干细胞组无明显变化，对照组则显著下降。

受精率与胚胎数量变化：干细胞组由治疗前76%提升至治疗后92%，优质胚胎数量显著增加（表3）；对照组受精率由76%降至67%，优质胚胎数量下降。干细胞组约94.7% 获卵处于MII期，质量较高，提示干细胞可改善卵母细胞与胚胎质量。

妊娠率与活产：综合自然妊娠与ICSI助孕，干细胞组共7例妊娠，总妊娠率46.7%，对照组仅2例妊娠（12.5%），组间差异显著。干细胞组最终5例活产，活产率33.3%，对照组仅1例活产（6.3%），差异接近统计学意义。

干细胞组出生5名健康新生儿（3男2女），平均出生体重3200至3950克；对照组出生1名健康女婴，体重3320 克。所有新生儿均接受为期3个月随访，未发现先天异常或发育问题，孕期及分娩过程未见严重并发症。

作用机制：研究团队推测，Men-MSCs主要通过旁分泌机制改善卵巢局部微环境，释放多种生长因子与细胞因子，减少颗粒细胞凋亡、减轻卵巢间质纤维化，促进现存窦前卵泡发育成熟。细胞并非直接大量分化为卵巢功能细胞，更多依靠微环境调控发挥修复作用。

局限性：本研究为I/II 期小样本临床试验，样本规模有限，且未观察到AMH显著升高，仍存在一定局限性。研究为单中心开展，细胞剂量、注射方案及长期疗效尚需进一步验证。

综上所述，15例卵巢低反应患者接受自体月经血来源间充质干细胞卵巢内注射后，卵巢功能指标改善，卵母细胞与胚胎质量提升，随访1年内7例妊娠、5例活产，且无明显不良反应，为常规治疗效果不佳的卵巢低反应患者提供了全新治疗方向。

未来需开展多中心、大样本随机对照临床试验，明确最佳细胞剂量、注射位点与治疗时机，深入解析干细胞修复卵巢功能的分子机制，推动这类微创、安全、有效的疗法走向临床，惠及更多卵巢储备低下不孕女性。

参考资料：

Simin Zafardoust 1 & Somaieh Kazemnejad1 & Maryam Darzi1 & Mina Fathi-Kazerooni1 & Hilda Rastegari1 & Afsaneh Mohammadzadeh1.Improvement of Pregnancy Rate and Live Birth Rate in Poor Ovarian Responders by Intraovarian Administration of Autologous Menstrual Blood Derived- Mesenchymal Stromal Cells: Phase I/II Clinical Trial.Stem Cell Reviews and Reports 10.1007/s12015-020-09969-6.