7例晚期肺癌患者多次输注CAR-NK细胞后：中位总生存期达到19个月，3例病情稳定超23个月

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最主要亚型，占全部肺癌80%~85%，晚期患者5年生存率仅19%，是全球肿瘤死亡重要诱因。多数晚期患者经靶向药、放化疗、免疫检查点抑制剂后易耐药进展。

当前晚期NSCLC主流方案包括EGFR/ALK靶向药与PD-1/PD-L1免疫抑制剂，但靶向药多在9-15个月发生耐药，免疫抑制剂对EGFR突变患者疗效不佳，加之抑制性肿瘤微环境削弱免疫细胞杀伤能力，传统疗法难以突破实体瘤治疗瓶颈。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤取得突破，却难以适配实体瘤，易诱发细胞因子释放综合征、神经毒性，且自体细胞制备周期长、部分患者还可能制备失败。

NK92MI作为标准化商用NK细胞系，无移植物抗宿主风险，经CAR修饰后可定向识别肿瘤抗原，成为实体瘤细胞治疗优选载体。

MUC-1在90%以上NSCLC肿瘤组织高表达，正常上皮组织表达极低，是高安全肿瘤靶点；PD-L1大量表达于肿瘤微环境，持续抑制NK、T细胞抗肿瘤活性。

近年，《BMC Pulmonary Medicine》刊发了一项晚期NSCLCⅠ期临床试验成果，文献显示，7例患者通过输注构建的双靶点CAR-NK92MI后，3例病情稳定超23个月，中位无进展生存期12个月，中位总生存期达到19个月。

患者筛选：共纳入7例二线治疗失败IV期复发难治性NSCLC患者，6例携带EGFR 敏感突变，1例基因状态不明，全部存在MUC-1、PD-L1高表达，部分合并脑、骨、胸膜多发转移。

输注方案：所有患者采用1:1混合MUC-1、PD-L1 CAR-NK92MI细胞静脉输注，采用剂量递增方案，单次总细胞数1×10⁸~2×10⁸，1年内完成全部疗程，共开展55个周期、128次输注（表1）。

体外细胞毒性试验验：证实双靶点CAR-NK92MI具备精准靶向杀伤能力，高效靶比下，CAR修饰NK细胞对对应抗原阳性肿瘤细胞杀伤效率显著高于阴性对照，未修饰NK细胞无明显靶向作用，证实CAR改造可特异性提升肿瘤裂解能力。

安全性结果：无3级及以上严重不良事件，未观测到CAR-T典型的细胞因子释放综合征、神经毒性。仅少数患者出现一过性1级发热、寒战，单次输注不良事件发生率不足6%，对症处理后快速缓解。

仅1例患者出现单次轻度短暂白细胞降低，3天内自行恢复，所有患者肝肾功能、凝血功能全程无异常，无皮疹、消化道损伤、骨髓持续抑制等问题。输注后IL-6、IL-10轻度一过性升高，颗粒酶B显著上调，提示安全可控的免疫激活。

影像学疗效评估：7例患者中位无进展生存期12个月，中位总生存期19个月。有3例患者疾病稳定时长超过23个月，其中2例患者随访至60个月仍存活，1例合并多发脑转移患者实现25个月长期疾病稳定（图C、图5）。

该脑转移患者既往多种靶向、化疗方案全部进展，拒绝脑部放疗，共接受11轮细胞输注，治疗后颅内病灶持续2年无明显进展，总生存期达30个月，远超同类脑转移患者5-8.6个月中位生存期，体现CAR-NK跨血脑屏障潜在优势。

生活质量量表（QOL）评分：治疗后QOL持续显著提升，6-10个月维持峰值，后期小幅回落与长期治疗、疾病缓慢进展相关（图B）。

肿瘤病灶变化：多数患者肿瘤病灶长期稳定、无明显增大，部分病灶轻微缩小，全身肿瘤负荷得到持续控制（图4）。

研究机制分析显示：NK92MI细胞无抑制性受体，可规避PD-1/PD-L1通路免疫抑制；双靶点设计一方面精准识别MUC-1阳性肿瘤细胞，另一方面阻断PD-L1介导免疫抑制，双重机制协同重塑肿瘤微环境，提升持续抗肿瘤活性。

异体NK92MI为现成通用型细胞产品，无需患者自体细胞制备，输注前经10Gy照射降低体内持续增殖风险，虽细胞体内存续时间较短，需多次重复输注，但大幅降低免疫排斥风险，适配长期多次局部、全身抗肿瘤治疗。

总 结：7例多重耐药晚期NSCLC患者经双靶向CAR-NK92MI细胞多次输注，长期随访证实疗法安全性优异，无重度细胞治疗相关毒性，可实现长期疾病稳定，尤其为合并脑转移的EGFR突变难治肺癌提供全新治疗思路。

未来需开展多中心大样本随机对照研究，标准化细胞输注剂量、治疗间隔与疗程，完善CAR细胞体内持久性检测手段，深入解析双靶点协同抗肿瘤分子通路，推动通用型CAR-NK细胞疗法落地晚期肺癌临床应用。

参考资料：

Jing Lin et al.A phase I trial of combination CAR-NK92MI immunotherapy by dual targeting MUC-1 and PD-L1 for patients with relapsed or refractory solid tumors: focus on non-small cell lung cancer.Lin et al. BMC Pulmonary Medicine (2025) 25:482 .10.1186/s12890-025-03944-y.