83.3%总有效率＋2年持续改善！干细胞有望突破显性视神经萎缩治疗瓶颈！

显性视神经萎缩（DOA）是一种遗传性视神经病变，每50000人中就有1人患有此病，DOA患者通常在儿童早期出现双侧视力丧失和色觉异常，但综合征形式的DOA-plus还会出现其它表现，例如耳聋和肌病等。

DOA视力丧失程度差异很大，其中13~46%患者视力损伤达到了法律规定的盲人标准，视力丧失主要由视网膜神经节细胞（RGC）退化引起，RGC作用是将视觉信息从视网膜传递到大脑的特殊神经元。

有研究显示，约60% DOA家族存在OPA1（3q28-q29）基因突变，其突变会影响线粒体融合、三磷酸腺苷（ATP）生成（用于细胞能量产生）、细胞凋亡控制、钙离子处理以及线粒体基因组维护。

现有治疗方法及局限性

目前DOA以对症支持治疗和基因治疗为主：

1. 对症支持治疗：辅酶Q10、维生素B族等可部分改善线粒体功能，但临床效果差异显著；溴莫尼定滴眼液等仅能延缓病程，无法逆转RGC凋亡。

2. 基因治疗：动物模型中，AAV-OPA1载体虽然可恢复30%线粒体融合功能，但存在靶向性差、免疫原性等风险。

多项大型临床研究显示，自体骨髓间充质干细胞（BMSC）可分化为神经元样细胞和感光细胞，并释放多种神经营养物质，从而促进轴突和RGC再生，并使其整合至现有神经网络，重建神经连接。此外，自体BMSC还可避免免疫抑制和畸胎瘤形成等风险。

基于上述理论，Weiss团队开展了一项关于DOA非随机临床试验。随访结果显示，6例患者经BMSC治疗后，83.3%（5例）患者视力得到明显改善，视力改善幅度约为治疗前视力的‌40%~50%。

分组与治疗方案：根据视力丧失程度将其分为3个治疗组。第1组采用视神经后、眼球筋膜下和静脉注射方案；第2组采用视神经后、眼球筋膜下、玻璃体内和静脉注射方案；第3组视力较好眼睛采用1组或2组方案，视力严重受损眼睛先进行核心视网膜切割术，随后采用视网膜下、视神经内和静脉注射方案。

细胞剂量：从患者骨髓抽吸物中分离培养出BMSC浓缩液（14-15ml），总有核细胞约12亿。视神经后注射3ml，眼球筋膜下注射1ml，玻璃体内注射0.05ml，视网膜下或视神经内注射约0.1ml，剩余BMSC浓缩液通过100μm滤膜经静脉注射。

患者1：是一位62岁男性，因DOA继发视力下降，15年病史，基因检测显示存在OPA1基因，术前右眼视力20/80-2，左眼20/100-2。糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）显示，右眼20/63，左眼20/100+1。

移植后：接受第2组方案后18个月，双眼视力均提高至20/40-2（表示被测者在标准测试距离下，可识别20/40行的部分字母（认错2个），视力水平接近但未完全达到驾驶或某些职业要求标准）（表1）。

患者2：是一位39岁女性，在纳入该研究前5年被诊断为DOA，术前右眼视力20/60-1，左眼20/80+1。ETDRS显示，右眼视力20/50-2 ，左眼20/63+1。

移植后：接受第2组方案后4个月，每只眼睛的视力为20/40（正常驾驶视力标准）；12个月时，右眼视力20/50，左眼20/40。黄斑厚度OCT检查结果显示，右眼从190μm增至254μm，左眼从179μm增至254μm。（表1）

患者3：是一位54岁女性，就诊时右眼视力20/200-1，左眼20/400，基因检测证实了DOA 诊断，ETDRS右眼视力20/160+2，左眼20/200+1。

移植后：左眼接受第3组方案和右眼接受第2组方案后2个月，双眼视力均为20/150；6个月时，右眼视力20/100，左眼为20/200，ETDRS右眼44个字母，左眼29；12个月时，右眼20/100-1，左眼20/250，ETDRS右眼1米处40.5个字母，左眼为31.5个字母。（表1）

患者4：是一位40岁女性，因DOA继发视力丧失20年，双眼视力均为20/200，ETDRS显示双眼视力20/125-2 。

移植后：接受第2组方案后1个月，右眼视力20/150，左眼20/80；2个月时，患者报告色觉和深度知觉有所改善；6个月时，右眼视力20/100- 2，左眼20/150+2；9个月时，双眼视力20/150；1年后，双眼视力20/100。

术后3个月，视野检查显示右眼平均灵敏度（MD）为−7.22，P<0.5%，视空偏差（PSD）3.54，P<2%，伴有上游弓形和中心/旁中心损失；左眼MD为−7.82，P<0.5%，PSD 6.88，P<0.5%，伴有密集上游弓形及中心/旁中心暗点。

术后6个月，右眼视野持续改善，MD为−5.67，P<1%，PSD 2.44，P<5%，上游弓形和中心/旁中心视野损失已解决；左眼MD为−5.87，P<1%，PSD 5.25，P<0.5%，上游弓形和中心/旁中心损失显著改善。

术前右眼黄斑厚度为213μm，左眼为173μm。术后1个月，OCT结果显示右眼厚度为320μm，体积为9.6 mm³，左眼厚度为239μm，体积为8.7 mm³。双眼均观察到可能存在轻度视网膜上膜（ERM）。

患者5：是一位42岁男性，有30年的视力丧失史，并进行了OPA1测试确认，术前右眼即时视力为20/60-2，左眼20/70+1，双眼ETDRS为20/80-2。

移植后：接受第2组方案后2个月，视力为右眼20/60，左眼20/70+2；6个月时，右眼视力20/60-2/1，左眼20/70-1，ETDRS右眼20/125，左眼20/125；12个月时，双眼视力20/70-，ETDRS显示双眼视力20/100。OCT显示，右眼黄斑厚度从247μm增至279μm。

患者6：是一位43岁男性，既往有弱视病史（右眼），以及因DOA导致左眼视力下降病史，就诊时右眼视力20/200，左眼20/400，OPA1检测呈阳性，ETDRS显示右眼视力20/80-1，左眼20/200+1。

移植后：接受第2组方案后1个月，右眼视力恢复至20/80，左眼20/100-；4个月时，右眼视力恢复至20/80，左眼20/150+，并在8个月复诊时保持稳定。

总 结：上述研究证实，自体BMSC移植可改善DOA导致的视神经病变，帮助逆转/恢复患者已丧失的视力。6名患者中83.3%视力得到明显改善，平均改善率为29.5%，表明BMSC治疗似乎对线粒体视神经病变患者的视力改善具有持续益处。

参考资料：

【1】effrey N. Weiss, Steven Levy.Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): bone marrow derived stem cells in the treatment of Dominant Optic Atrophy.10.21037/sci.2019.11.01.

【2】Raquel González Jabardo et al.Generation of an isogenic control from an induced pluripotent stem cell line of a patient with dominant optic atrophy harbouring the genetic variant C.1024 A>G (P.K342E) in the OPA1 gene.10.1111/aos.16958.