细胞疗法治疗创伤性视神经病变：最新进展、挑战与未来展望

创伤性视神经病变（TON）是由外力作用于头面部导致的视神经损伤，常引起视网膜神经节细胞（RGC）进行性死亡和轴突变性，最终导致不可逆的视力丧失。

当前临床治疗手段（如皮质类固醇和视神经减压术）疗效有限，而基于细胞的疗法因其在神经保护、轴突再生和细胞替代方面潜力，逐渐成为研究热点。

近期，有学者发表了一篇关于TON综述研究，系统分析了TON细胞疗法最新进展，重点探讨了ESCs/iPSCs衍生的RGC样细胞、MSCs、NSCs及细胞衍生产品（如细胞外囊泡）作用机制、临床前模型及临床试验成果，并分析了该领域面临的挑战与未来方向。

一、TON病理机制与动物模型

TON病理过程分为原发性损伤（机械性视神经损伤）和继发性损伤（氧化应激、神经炎症、胶质瘢痕形成等）。RGC死亡涉及多种细胞凋亡途径（如凋亡、焦亡、铁死亡），且不同RGC亚型对损伤敏感性存在差异。

为模拟TON，研究者开发了多种啮齿动物模型，包括视神经挤压伤（ONC）、视神经横断、眼部爆炸伤、超声诱导模型等，其中ONC模型因能模拟临床常见轴突变性和RGC渐进性死亡，成为最广泛应用工具。

二、细胞疗法作用机制与进展

1. 人ESCs分化为RGC样细胞

通过化学诱导或直接重编程技术，ESCs/iPSCs可分化为RGC样细胞，用于替代受损RGC。平面分化（如使用小分子调控BMP、TGF-β信号通路）和三维视网膜类器官分化均可生成高纯度RGC样细胞，标志物包括BRN3A、THY1、RBPMS等。

研究表明，这些细胞能在宿主视网膜神经节细胞层整合并存活数周至数月，部分研究还观察到其延伸轴突至视神经。例如，人iPSC来源RGC样细胞在ONC模型中迁移至视神经乳头，并促进内源性RGC存活。

挑 战：分化效率、移植细胞存活率、功能整合及肿瘤形成风险等仍需优化。

2. MSCs的神经保护作用

MSCs来源于骨髓、脂肪、脐带等组织，通过旁分泌机制（分泌BDNF、VEGF、CNTF等神经营养因子）发挥神经保护和免疫调节功能。在ONC模型中，MSCs移植可显著提高RGC存活率、促进轴突再生，并部分恢复视觉功能。

例如，有研究发现，脐带来源MSCs能长期存活，且优先保护抗损伤能力强的α-RGC亚型；联合疗法（如MSCs与雪旺细胞共同移植）或基因修饰（如过表达PEDF）可进一步增强疗效。

局限性：MSCs在玻璃体内滞留时间有限，需要优化给药策略或结合生物材料以延长其疗效。

3. NSCs/NSPCs的“神经中继”功能

人ESCs来源的NSPCs不仅能分泌神经营养因子，还可分化为神经元，在损伤部位与宿主视觉通路之间建立连接。

在视神经横断模型中，移植的NSPCs延伸轴突至视交叉，接收再生RGC的突触输入，充当“神经中继站”。此外，NSPCs通过激活Wnt/β-catenin通路增强线粒体功能，抑制RGC死亡。

不 足：目前相关研究较少，长期功能恢复效果需进一步验证。

4. 细胞衍生产品：细胞外囊泡（EVs）与无细胞提取物

EVs是纳米级脂质双层囊泡，携带miRNA、蛋白质等活性成分，具有低免疫原性、高靶向性和无肿瘤风险等优势。

研究显示，hiPSC-NSPC来源的小EVs可通过递送神经保护性miRNA抑制小胶质细胞活化；MSCs-EVs能募集修复性巨噬细胞，促进轴突再生；无细胞脂肪提取物（CEFFE）富含抗炎因子，亦能显著改善RGC存活。

挑 战：EVs在体内清除速率快，需开发缓释载体（如生物材料支架）以延长疗效。

三、临床试验与安全性

目前有两项I期临床试验（NCT05147701和ChiCTR-TRC-14005093）初步验证了细胞疗法治疗TON的安全性。

其中一项人胎盘来源MSCs球结膜下移植，在4例TON患者中未引起严重不良反应，并且视力得到明显改善；另一项脐带MSCs联合明胶海绵支架移植亦显示良好耐受性和有效性。然而，样本量小和术前视力差异等因素限制了其疗效的统计学显著性。

四、面临的挑战

1.细胞来源与优化：人ESCs/iPSCs来源的RGC，需提高其分化效率和纯度，避免畸胎瘤风险；改变MSCs预处理（如缺氧条件）方式或可增强其分泌功能。

2.移植策略：内界膜（ILM）是细胞整合的物理屏障，需探索酶处理或生物材料支架（如聚多巴胺纳米支架）以促进细胞迁移。

3.功能重建：再生轴突的髓鞘化及与视觉中枢的正确连接是恢复视功能的关键，需结合电刺激或3D打印引导技术。

4.临床转化：需在更多灵长类模型中验证疗效，并标准化细胞制备、给药途径和长期随访方案。

五、总结与未来方向

现有研究表明，细胞疗法为TON提供了从神经保护到细胞替代的多层次治疗策略，尽管在临床前研究中展现出显著潜力，但其临床应用仍面临整合效率、长期安全性及功能恢复稳定性等挑战。

未来通过结合基因编辑、生物工程和影像技术，有望突破现有瓶颈，实现TON视神经再生，从而造福更多患者。

参考资料：

Wang Y. et al. Cell-based therapies for traumatic optic neuropathy: Recent advances, challenges, and perspectives. Neural Regen Res 21(5):1961-1980.10.4103/NRR.NRR-D-24-01322.