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间充质干细胞移植治疗炎症性肠病的研究进展

来源: 发布日期:2022-01-12 浏览次数:990次

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种复杂免疫介导的肠道慢性复发性炎症性疾病,肠道黏膜免疫系统异常是导致IBD发生发展的关键性因素。IBD主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),两者都是无法治愈的疾病。

有数据显示,在亚洲UC的年发病率为1/10 万~2/10万,患病率为4/10 万~44.3/10万;CD的年发病率为0.5/10万~1/10万,患病率为3.6/10万~ 7.7/10万;在中国UC和CD的患病率分别为1.6/10万和1.4/10万,且发病率呈逐年上升趋势。

IBD的确切病因和发病机制尚不清楚,但已有研究表明遗传易感性、环境因素、微生物菌群失调等与IBD的过度免疫反应和肠道黏膜损伤有关,而这种持续的异常免疫反应主要是由肠上皮屏障功能障碍和肠黏膜免疫调节缺陷所致。


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目前IBD的治疗主要以药物控制肠道活动性炎症和调节免疫紊乱为主。但药物长期治疗效果并不理想,尚无有效药物可以彻底改变IBD患者的肠道炎症状态,部分患者后期仍需外科手术。因此寻找一种治疗效果更佳且副作用更少的新疗法成为治疗IBD的当务之急。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一种具有诱导损伤组织再生、细胞分化和免疫调节等特性的成体干细胞,它能使移植后的机体具有耐受性,这些特征使其成为治疗IBD的有效手段。MSCs的免疫调节作用能调控机体的免疫反应,改善炎症微环境,从而发挥抗炎作用,这也是MSCs治疗IBD的重要机制。 

MSCs移植治疗IBD的机制

①免疫调节:研究表明,MSCs移植治疗IBD主要是通过细胞间直接接触以及旁分泌作用对T细胞亚群、树突状细胞(dendritic cell,DC)和巨噬细胞进行免疫调节,恢复肠黏膜屏障,促进损伤组织的修复。

②归巢作用:MSCs 能够定向迁移、定植于肠道的损伤和炎症部位,分化为肠上皮细胞及分泌多种细胞因子,进而发挥促进肠道修复的作用。

基础研究

大量的临床前基础研究已经在细胞水平和动物模型上开展,以验证MSCs移植IBD中的治疗作用。实验所用动物多为葡聚糖硫酸钠和三硝基苯磺酸等诱导的结肠炎大鼠、小鼠或豚鼠模型等。到目前为止,大部分的研究表明MSCs可有效改善IBD动物模型的症状及病理组织学评分。


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He等人将MSCs作用于结肠炎小鼠模型,并测定结肠组织中TNF-α、IL-1 等炎症因子的浓度,提出MSCs可能通过免疫调节抑制肠道炎症,缓解小鼠结肠炎。Zuo等人将绿色荧光蛋白转载到同种异体的MSCs上,发现MSCs的治疗作用可能与Treg细胞的再分布有一定关系。Qu等人通过皮下注射的方式,将带有荧光染色的MSCs输注到IBD大鼠模型上,发现MSCs的治疗作用可能与受损组织的再生修复相关。

临床研究

一项对82例CD患者进行的随机试验中,静脉输注4次脐带MSCs,移植组患者(41例)降低了克罗恩病活动指数评分、哈维-布拉德肖评分、皮质类固醇用量。在随访中,无不良事件发生。

Forbes等人进行了Ⅱ期临床研究,实验选取了选取了15名受试者静脉输注自体MSCs,观察其临床症状缓解、内镜改善、生活质量、C反应蛋白及治疗的安全性。完成研究的15例患者中,在移植42天后平均CDAI评分减少370,12例患者有临床反应;7例患者在内镜下炎症明显改善。在输注过程中及输注之后有3例轻度的发热,后逐渐恢复正常。

综上所述,MSCs的免疫调节、归巢作用等多种机制对IBD产生治疗作用,不仅为IBD的治疗提供了新的策略,也为临床上其他难以治愈的炎症性疾病和自身免疫性疾病开辟了新的前景。


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