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干细胞与卵巢早衰

间充质干细胞移植治疗早发性卵巢功能不全的基础研究

来源: 发布日期:2022-01-21 浏览次数:676次

早发性卵巢功能不全(premature ovarianinsufficiency, POI):指女性在40岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或稀发月经)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征,停经或月经稀发4个月,间隔 >4 周连续两次FSH >25U/L(ESHRE的诊断阈值)。 


据流行病学数据显示,POI的发病率在全世界女性中占3%,发病周期长且多变,因此名字由原来的(premature ovarian failure, POF)改为POI,它是一种严重威胁女性的身心健康和生活质量的疾病。


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POI的病因

有研究报道,POI发生的最重要机制是卵泡功能障碍和卵泡耗竭,不孕不育和雌激素水平低下是导致女性妇科疾病的关键,卵母细胞的质量直接影响卵巢的储备和功能,卵巢中颗粒细胞的凋亡是影响卵巢功能的主要因素,颗粒细胞质量差,最终导致POI发生,颗粒细胞的凋亡与POI有着密切关联。

卵巢发育主要受下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)以及卵巢局部因子等调节,其储备和功能是衡量生育的指标,卵巢皮质中卵泡的数量、质量以及卵母细胞的形成决定卵巢功能,卵母细胞中颗粒细胞在此过程发挥重要作用。颗粒细胞是一种卵巢合成和分泌抑制素、雌激素的主要功能细胞,在女性卵泡生长发育过程中发挥重要调节作用,以保持体内的激素均衡,抑制卵巢中颗粒细胞的凋亡,在很大程度上可避免POI发生。

①遗传学因素:在POI中有10%的患者存在过早绝经家族史,包括X染色体异常及常染色体基因突变等,是POI的重要致病因素。

②自身免疫因素:据调查显示10%-30%的POI患者患有自身免疫疾病,超过30%存在免疫功能异常,5%患有免疫性卵巢炎,卵巢炎可导致部分或全部卵巢功能丧失。


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③酶源因素:多组研究表明半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏,可损伤卵巢,改变促性腺激素分子的生物活性,加快卵泡耗竭,其代谢产物也会影响卵巢正常功能。

④促性腺激素及其受体异常:促性腺激素包括促卵泡生长激素(FSH)和黄体生成素(LH),受体基因的突 变可改变配体结合亲和力,对促性腺激素产生抵抗,导致POI发生。

⑤医源性因素:医源性POI主要包括放疗、化疗和手术,另外子宫动脉栓塞、子宫内膜感染和生活习惯等因素均可能致病。

POI的治疗

目前,最常用的方法是激素补充疗法(hormone replacementtherapy, HRT)。该疗法虽然对POI的临床症状具有一定的缓解作用,但尚无法从根本上修复受损的卵巢, 恢复卵巢功能。而且长期HRT治疗有增加心脏病和中风风险的担忧,同时可能加剧免疫性POI患者的相关性自身免疫病的发生。


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近年来,国内外应用间充质干细胞(MSCs)在卵巢早衰实验中取得不错的进展。MSCs移植可促进血管生成 和细胞增殖,减少细胞凋亡,调节细胞免疫、抗炎等作用。为POI患者改善卵巢功能及恢复生育能力带来了希望。

基础研究

Tan等人探讨了MSCs移植修复POI大鼠卵巢功能的作用机制,结果显示,移植组中血清LH、FSH水平较模型组明显下降,而与对照组、模型组比较,移植组E2水平明显上升,从而看出MSCs移植后可一定程度的改善卵巢功能,MSCs可通过降低SOD1及UCP-2的表达,从而降低氧化应激反应,最终达到修复卵巢功能的作用。


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Zhang等人通过评估MSCs对受损卵巢功能的影响。在治疗的2周和1个月时,分别通过卵泡数、激素水平、发情周期和生育测试等指标来评估卵巢的储备功能。结果表明,MSCs 能明显改善受损卵巢的储备功能,卵泡数增加,雌孕激素升高。在治疗过程中,无严重不良事件的发生,除了短暂的发热,不需要特殊处理。

综上所述,MSCs移植POI展现出良好的治疗作用,一定程度上可改善激素水平,修复受损卵巢的组织,促进卵泡数增加和雌孕激素的升高,且没有严重不良反应。


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